Учёный-инженер в области математики и механики, организатор советской науки. Академик АН СССР, с 1953 - член Президиума, в 1960—1961 - вице-президент, в 1961—1975 - президент, в 1975—1978 - член Президиума АН СССР. Трижды Герой Социалистического Труда. Член КПСС с 1949.

Родился в семье Всеволода Михайловича Келдыша (1878—1965) — профессора, генерал-майора инженерно-технической службы, основоположника методологии расчёта строительных конструкций. Его называли «отцом русского железобетона». Своё дворянское происхождение никогда не скрыва. Дед по линии матери — полный генерал от артиллерии А. Н. Скворцов, дед по линии отца — М. Ф. Келдыш, окончивший духовную семинарию, но затем избравший медицинскую стезю и дослужившийся до генеральского чина.

Мать — Мария Александровна (урождённая Скворцова) — была домохозяйкой. Мстислав был пятым ребёнком (и четвёртым сыном) в семье, позже родились ещё две девочки. В 1915 году семья переехала из прифронтовой Риги в Москву. В 1919—1923 годах жил в Иваново, где его отец преподавал в политехническом институте, организованном по инициативе М. В. Фрунзе. В Иваново начал обучение в средней школе, получив необходимую начальную подготовку в домашних условиях. По возвращении в Москву стал учиться в школе со строительным уклоном, летом ездил с отцом на стройки, работал разнорабочим. Склонность к математике у Келдыша проявилась ещё в 7—8-м классах, учителя уже тогда отличали его незаурядные способности к точным наукам.

В 1927 окончил школу и хотел получить нравившуюся ему отцовскую профессию инженера-строителя. Однако в строительный институт, где преподавал отец, его не приняли по молодости лет (всего 16). По совету старшей сестры Людмилы, закончившей физико-математический факультет Московского государственного университета (ныне МГУ имени М. В. Ломоносова), занимавшейся математикой под научным руководством Н. Н. Лузина, он поступает на тот же факультет МГУ. Во время учёбы в университете завязывает научные контакты с М. А. Лаврентьевым, переросшие потом в многолетнее научное сотрудничество и крепкую дружбу. Н. Н. Лузин весьма критически относился к увлечению Келдыша инженерными задачами вместо фундаментальной науки в годы его учебы в МГУ и считал, что как математик он идет на дно.

Окончив МГУ, по рекомендации А. И. Некрасова был направлен в ЦАГИ. Научную жизнь ЦАГИ в это время возглавлял выдающийся отечественный механик С. А. Чаплыгин, под его руководством регулярно проводился научный семинар, активным участником которого стал Келдыш. Участниками семинара были также М. А. Лаврентьев, Н. Е. Кочин, Л. С. Лейбензон, А. И. Некрасов, Г. И. Петров, Л. И. Седов, Л. Н. Сретенский, Ф. И. Франкль, С. А. Христианович; многие из них впоследствии стали выдающимися учеными механиками. Проработал в ЦАГИ до декабря 1946 сначала инженером, затем —старшим инженером, начальником группы, а с 1941 — начальником отдела динамической прочности.

Продолжая работать в ЦАГИ, поступает осенью 1934 в аспирантуру (дополненную затем двухлетней докторантурой) в Математическом институте им. В. А. Стеклова АН СССР (МИАН) к Лаврентьеву, где занимается вопросами теории приближений функций, тесно связанными с прикладной тематикой его работы (гидро, аэродинамика). В 1935 ему без защиты присваивается ученая степень кандидата физико-математических наук, в 1937 — степень кандидата технических наук и звание профессора по специальности «аэродинамика». 26 января 1938 им была защищена докторская диссертация на тему «О представлении рядами полиномов функций комплексного переменного и гармонических функций».

В июне 1944 он становится заведующим незадолго перед тем созданным отделом механики в Математическом институте АН СССР и остается в этой должности до 1953. При отделе работал научный семинар, объединивший специалистов по аэромеханике. Одновременно он возобновляет свою преподавательскую деятельность в МГУ, начавшуюся в 1932 году. Здесь он читает лекции на механико-математическом и физико-техническом факультетах, заведует кафедрой термодинамики, руководит научно-исследовательским семинаром по теории функций комплексного переменного. С 1942 по 1953 профессор МГУ.

С 1953 по 1978 годы был директором Института прикладной математики АН СССР (ИПМ РАН).

Ззанимался механикой и аэрогазодинамикой летательных аппаратов. Большое значение имеют работы, выполненные под руководством Ю.Б. Румера,, связанные с решением проблемы флаттера, который в конце 1930-х гг. стал препятствием в развитии скоростной авиации. Работы Келдыша в области аэродинамики больших скоростей имели важное значение для развития реактивной авиации. Были также найдены простые конструктивные решения для устранения явления шимми — самовозбуждающихся колебаний носового колеса шасси самолёта.

Участвовал в работах по созданию советской термоядерной бомбы. Для этого в 1946 г. он организовал специальное расчетное бюро при МИАН. За участие в создании термоядерного оружия в 1956 г. было присвоено звание Героя Социалистического Труда.

В 1946 г. был назначен начальником НИИ-1 Министерства авиационной промышленности, с 1950 г. стал научным руководителем этого учреждения и занимал этот пост до 1961 г. Он был одним из основоположников развёртывания работ по исследованию космоса и созданию ракетно-космических систем, возглавив с середины 1950-х годов разработку теоретических предпосылок вывода искусственных тел на околоземные орбиты, а в дальнейшем — полётов к Луне и планетам Солнечной системы. Он руководил научно-техническим советом по координации деятельности по созданию первого искусственного спутника Земли, внёс большой вклад в осуществление программ пилотируемых полётов, в постановку научных проблем и проведение исследований околоземного космического пространства, межпланетной среды, Луны и планет, в решение многих проблем механики космического полёта и теории управления, навигации и теплообмена.

Важное место в деятельности занимало научное руководство работами, осуществляемыми в сотрудничестве с другими странами по программе «Интеркосмос». Его деятельность в области космонавтики долгое время была засекречена и в газетах Келдыша называли «Теоретик Космонавтики», при том, что он был известен как Президент АН СССР.

За подготовку первого полёта человека в космос (Ю. А. Гагарин, 12 апреля 1961 года) был вторично удостоен звания Героя Социалистического Труда.

Входил в первоначальный состав Национального комитета СССР по теоретической и прикладной механике.  Был председателем Комитета по Ленинским и Государственным премиям при Совете Министров СССР. Он был избран членом многих иностранных академий (в том числе Международной академии астронавтики), состоял в совете Международной общественной премии Гуггенхеймов по астронавтике, был депутатом Верховного Совета СССР 6—9-го созывов, делегатом XXII—XXV съездов КПСС, на которых избирался членом ЦК КПСС.

В 1955 году подписал «Письмо трёхсот». Во время пропагандистской кампании против А. Д. Сахарова подписал антисахаровское заявление, но не допустил исключения Сахарова из Академии. Как свидетельствует В. И. Дуженков (помощник Келдыша в АН СССР) на встрече с научной общественностью во время поездки по Дальнему Востоку в 1970 году сказал, что Сахаров прекрасный учёный, но в ряде вопросов общественного развития заблуждается, с ним надо настойчиво вести разъяснительную работу. Лично встречался с Андроповым, ходатайствуя о Сахарове. Годы, когда пост Президента АН СССР занимал Келдыш, были периодом значительных достижений советской науки; в этот период были созданы условия для развития новых разделов науки — молекулярной биологии, квантовой электроники и др.
Племянник С. П. Новиков также стал известным математиком.

В последние месяцы жизни Келдыш тяжело болел. 24 июня 1978 года тело было обнаружено в автомобиле «Волга», находившемся в гараже на его даче. Официальное сообщение гласило, что смерть наступила в результате сердечного приступа. В то же время широко распространена версия о том, что он покончил жизнь самоубийством, отравившись выхлопными газами автомобильного двигателя, пребывая в глубокой депрессии. Урна с прахом установлена в Кремлёвской стене на Красной площади в Москве.